Синтез, запасание и секреция инсулина

В статье ниже мы рассмотрим механизмы синтеза, запасания и секреции инсулина.

Синтез инсулина

Инсулин синтезируется в ß-клетках; начальным продуктом трансляции информационной РНК является крупная молекула-предшественник, называемая пре-проинсулином (приблизительно 12 кДа). При вхождении этой молекулы в шероховатую эндоплазматическую сеть от нее отщепляется сигнальная (лидерная) последовательность из 23 аминокислот. Оставшаяся молекула предшественника носит название проинсулина и представляет собой одноцепочечный полипептид, состоящий из 86 аминокислот (примерно 9 кДа), который спонтанно сворачивается таким образом, что внутри молекулы образуются два дисульфидных мостика. В комплексе Гольджи происходит упаковка проинсулина в гранулы, и в них осуществляется его протеолиз с образованием инсулина (примерно 5,8 кДа) и соединительного пептида (С-пептида). Молекула инсулина состоит из a-цепи (21 аминокислота) и ß-цепи (30 аминокислот), связанных друг с другом дисульфидными мостиками. Ген инсулина у человека расположен на 11-й хромосоме.

Запасание инсулина

Инсулин хранится в гранулах, причем частично - в виде полимера и частично - в комплексе с цинком. Клетки поджелудочной железы в норме содержат достаточно большие запасы инсулина (примерно в 10 раз превышающие суточные потребности). Между синтезом и запасанием гормона, с одной стороны, и его секрецией, с другой, нет прямого сопряжения; иными словами, эти процессы регулируются независимо друг от друга. Дисбаланс в данных процессах может способствовать инсулиновой недостаточности, что в свою очередь ведет к появлению признаков сахарного диабета.

Секреция инсулина

Выброс содержимого гранул (инсулина и С-пептида в эквимолярных количествах) путем экзоцитоза в портальную кровь является кальцийзависимым процессом, в котором, по всей вероятности, принимают участие микротрубочки.

Существует два вида секреции инсулина:

1. базальная;
2. стимулированная.

Базальная секреция сохраняется даже во время голодания, когда уровень глюкозы в крови может быть ниже 4-5 ммоль/л. Секреция инсулина ß-клетками возрастает под действием многих стимулов, но все они (как следует из наблюдений in vitro) эффективны лишь при наличии определенного количества глюкозы. Секреция инсулина сопровождается изменением потенциала плазматической мембраны. Колебания внеклеточной концентрации глюкозы в физиологических пределах меняют частоту потенциалов действия, отводимых от клеток; повышение или снижение уровня глюкозы в перфузионной жидкости (в экспериментах in vitro) соответственно увеличивает или уменьшает число регистрируемых потенциалов действия.

Современная точка зрения на механизм секреции инсулина заключается в том, что стимул (например, повышение концентрации глюкозы в крови) увеличивает поступление ионов кальция в ß-клетку, что связано, очевидно, с деполяризацией ее мембраны. При возрастании внутриклеточной концентрации кальция запускается некий сократительный процесс, в котором, по-видимому, участвует сеть микротрубочек, обеспечивающая перемещение гранул от центра клетки к ее плазматической мембране. В процессе секреции принимает участие и второй посредник, цАМФ; он скорее всего модулирует реакцию островковой клетки на первичный стимул. Сама секреция инсулина осуществляется путем экзоцитоза, при котором происходит слияние мембран гранул с клеточной мембраной, а затем - выброс содержимого гранул в окружающую клетку жидкость. Какая-то часть инсулина может секретироваться и другими путями, в том числе путем внутриклеточного разрыва гранул или выделения гормона из растворимого цитоплазматического запаса. Период полужизни инсулина в плазме составляет примерно 5 мин, причем наибольшая часть разрушается в печени и почках (главным образом путем отщепления цепей друг от друга).

Вместе с инсулином выделяется и некоторое количество проинсулина: на его долю приходится примерно 15% общей инсулиноподобной иммунореактивности плазмы. Биологической активностью проинсулина (составляющей приблизительно 7% от активности инсулина) можно пренебречь. К другим веществам, обладающим инсулиноподобной активностью, относятся соматомедины, которые называются также инсулиноподобными факторами роста I и II (ИФР-I и ИФР-II). Они синтезируются в печени, главным образом под влиянием аденогипофизарного соматотропина (гормона роста).